Lấy bối cảnh vào đầu thế kỷ thứ 19, nội dung của phim Kỳ Án Nhà Thanh xoay quanh anh chàng Thi Thế Luân (Âu Dương Chấn Hoa), cha cậu vốn là tướng sĩ triều đình Thi Lang. Lúc nhỏ, Thi Thế Luân đã cho thấy tố chất hơn người của mình, không chỉ là một cậu bé thông minh mà còn rất lanh lợi và mồm mép. Năm 8 tuổi, cậu tận mắt chứng kiến cảnh một gia đình bị thảm sát. Kể từ thời điểm đó, cảnh tượng hãi hùng đó, nó đã in sâu vào tâm trí của cậu bé, nó trở thành nỗi ám ảnh luôn đeo bám trong suốt cuộc đời cậu. Trong khi đó, bởi được mẹ là Triệu Nguyệt Nga (Lý Phong) hết mực cưng chiều, nên càng lớn Thi Thế Luân càng ỷ lại và lười biếng.

Khi lớn lên Thi Thế Luân, được bổ nhiệm làm quan chi huyện, anh vô tình bắt gặp một linh hồn, kèm theo trong một cái gối phép thuật, người giúp anh ta giải quyết các vụ án. Từ đó, Thế Luân trở thành Gối Thần Kỳ Án ở trong vùng. Sau một loạt các vụ án chưa được giải quyết, người dân trong trấn bắt đầu để xem anh ta là vị quan vô dụng. Trong khi Thế Luân tìm kiếm bằng chứng của một vụ án, anh ta vô tình bị thương và máu của anh bị nhỏ trên chiếc gối bí ẩn. Anh ngất xỉu và trong giấc mơ anh được gặp thần gối Đường Đa Phước, người giúp anh ta có thể giải mã những bí ẩn trong các vụ án, giúp anh nhanh chóng lấy được niềm tin của người dân trong vùng.